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2025年6月18日，《Science Translation Medicine》在线发表了懂色帝 生命技术学院杨选明团队的研究成果“OX40-heparan sulfate binding facilitates CAR-T cell penetration into solid tumors in mice”。CAR-T细胞免疫疗法在治疗恶性血液肿瘤患者取得了显著疗效，但对实体瘤患者的疗效有限，其主要原因在与实体肿瘤中的免疫抑制微环境、CAR-T的长期持续性不足、以及CAR-T难以浸润到肿瘤内部等。该研究发现通过并联共刺激受体OX40的方式，能够显著提升CAR-T对实体肿瘤的浸润，增强其长期持续性，并表现出对实体肿瘤免疫抑制微环境的耐受，实现“一石三鸟”的抗实体肿瘤效能提升。

该研究基于CRISPR/Cas9的全基因组筛选首次发现，硫酸乙酰肝素(HS)是OX40的新配体。硫酸肝素在多种实体肿瘤上表达，这种聚糖-共刺激相互作用能够促进T细胞黏附和浸润到实体肿瘤（图1）；结合该团队前期发表的研究（Science Translational Medicine 2021, doi: 10.1126/scitranslmed.aba7308），OX40还能与其共刺激配体OX40L相互作用，通过经典共刺激信号通路实现对CAR-T存活、增殖、抗耗竭、肿瘤杀伤能力的提升，基于该原理开发的新型CD20靶向CAR-T候选药物LY007已进入临床I期试验阶段。

图1.OX40与OX40L和硫酸肝素相互作用促进T细胞抗肿瘤活性

该团队通过全基因组筛选发现OX40可以与硫酸肝素结合，并在生化和细胞水平上对这种相互作用进行了验证，HS-OX40相互作用增强了细胞粘附和CAR-T细胞对肿瘤细胞的特异性结合亲和力；依赖于OX40-HS的相互作用，表达OX40的CAR-T细胞表现出的增强的实体瘤浸润和持久性，并表现出低耗竭的特征。该发现具有普遍适用性，适用于多种CAR-T靶点和多种肿瘤类型，在淋巴瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌中都显著提升了抗肿瘤活性（图2）。

图2. OX40与硫酸肝素的结合及其对CAR-T黏附和抗肿瘤活性的调控

综上所述，OX40可以通过两个配体OX40L和硫酸肝素，从多个角度共同促进CAR-T细胞的抗肿瘤活性，为克服实体肿瘤CAR-T治疗的挑战提供了新的思路。考虑到OX40在活化T细胞表达，且在Treg持续表达，这种聚糖-OX40的相互作用是否调控这些T细胞的分化和存活也是非常有意义的研究方向。

懂色帝 医学院附属胸科医院与懂色帝 联合培养博士后张会会为本论文共同第一作者，另一位共同第一作者为懂色帝 医学院附属胸科医院钟润波主任医师，懂色帝 的杨选明教授为通讯作者，研究的合作者还包括胸科医院的钟华主任医生、陆舜主任医师以及蒙古国立医科大学Tsogtsaikhan Sandag教授团队。该工作得到了国家自然科学基金（32261143731和 32470937）、懂色帝 科技创新基金（2019QYA11）等的资助。

全文连接：//www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adr2151